Hämochromatose

Fakten zur Hämochromatose

Professor Dr. Claus Niederau
St. Josefshospital, Oberhausen

Definition
Die vererbte Hämochromatose - auch Eisenspeicherkrankheit genannt - ist eine der häufigsten erblichen Stoffwechselerkrankungen. Der Name wurde vor mehr als 100 Jahren zum einen von der Vorstellung geprägt, dass Blutveränderungen an der Krankheitsentstehung beteiligt sind (Hämo-), und von den sichtbaren Hautverfärbungen (=chromatose).
Erst später wurde die Krankheit als Eisenspeicherkrankheit identifiziert, der eher irrige Name Hämochromatose blieb bis heute bestehen. Ein angeborener Gendefekt führt zur erhöhten Eisenaufnahme aus der Nahrung. Im Verlauf von Jahrzehnten kommt es zur Eisenablagerung in verschiedenen Organen, die dadurch in ihrer Funktion und ihrer Struktur geschädigt werden. Zu diesen Organen gehören Leber, Herz, Bauchspeicheldrüse, Hirnanhangsdrüse und Gelenke.
Von der vererbten Hämochromatose kann man eine sekundäre Hämochromatose unterscheiden, die durch Blutübertragungen, massive Einnahme von Eisentabletten oder als Folge von hämolytischen Anämien (Blutarmut durch Zerfall der roten Blutkörperchen) entstehen kann; im Mittelmeerraum ist die Sichelzellanämie eine häufige Ursache für die sekundäre Hämochromatose. In Deutschland sind sekundäre Hämochromatose-Formen so selten, dass hierauf nicht näher eingegangen wird.

Einteilung der verschiedenen Formen der Hämochromatose
Die genetische (vererbte) Hämochromatose wird heute in vier verschiedene Typen unterteilt, wobei von der Häufigkeit her in der deutschen Bevölkerung nur der Typ 1 eine Rolle spielt. Der Typ 1 stellt die klassische Variante der autosomal-rezessiv vererbten (Erklärung im nächsten Absatz) Eisenspeichererkrankung dar, wobei der Gendefekt vor allem in Populationen keltischer Abstammung auftritt.
Ein Defekt im HFE (H=Hämochromatose; FE=Eisen) -Gen führt beim Typ 1 zu einer erhöhten Eisenaufnahme im Darm.
Die heute Typ 2 genannte Form der Hämochromatose (betroffen ist das Hepcidin) ist die jugendliche Form der Eisenspeicherkrankheit, die vor dem 30. Lebensjahr manifest wird, beide Geschlechter ähnlich häufig betrifft und oft mit schwerer Herzschwäche (Cardiomyopathie) und hormonellen Veränderungen (Hypogonadismus) einhergeht.
Die Typ 3 genannte Form der Hämochromatose ist bisher nur in einigen italienischen Familien beschrieben worden. Hier betrifft der Gendefekt den Transferrin-Rezeptor 2 (Transferrin ist das Eiweiß, das das Eisen im Blut transportiert). Die Folgen des Typ 3 ähneln den Veränderungen beim Typ 1. Die Hämochromatose Typ 4 wird autosomal-dominant vererbt; der Gendefekt betrifft das Eisenexport-Protein Ferroportin 1.

Der Typ 4 unterscheidet sich in den Laborwerten und in anderen Charakteristika von den Typen 1 und 3, wobei auf diese Unterschiede nicht näher eingegangen wird. Da die Hämochromatose-Typen 2-4 in der deutschen Bevölkerung selten sind, bezieht sich der weitere Teil dieses Artikels auf die Hämochromatose Typ 1.

Vererbung
Die mit Abstand häufigste Typ1-Form der Hämochromatose wird autosomal-rezessiv vererbt: "Autosomal-rezessiv" heißt, dass die Krankheit unabhängig vom Geschlecht vererbt wird (autosomal und nicht an das X-Chromosom gebunden; Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen) und zum anderen, dass man nur erkrankt, wenn man von beiden Elternteilen eine Mutation erbt (dann ist man "homozygot").
Im Gegensatz zur rezessiven Vererbung wird man beim dominanten Erbgang schon dann krank, wenn man nur eine Mutation (also von nur einem Elternteil) vererbt bekommt, obwohl man vom anderen Elternteil eine gesundes Gen bekommen hat.
Jedes Kind bekommt vom Vater einen Chromosomensatz und von der Mutter den zweiten; jeder Mensch hat zwei Chromosomensätze, von denen er nur einen an sein Kind weitervererbt. Bei der rezessiv-vererbten Krankheit wird eine erkrankte Person, die ja auf beiden Chromosomen eine Mutation hat, auf jeden Fall eine Mutation an das Kind weitergeben.

In Bevölkerungsgruppen mit geringer Häufigkeit der Erkrankung wird der andere Elternteil wahrscheinlich keine Mutation haben (also beide Chromosomensätze werden ohne Genveränderung sein), so dass die Kinder der erkrankten Person nur eine Mutation auf einem Chromosomensatz haben und deshalb nicht krank werden (heterozygot). Würden hingegen zwei von der Hämochromatose betroffene Ehepartner Kinder hervorbringen, so würden alle Kinder auf beiden Chromosomensätzen Mutationen haben und so ein hohes Risiko für Krankheitserscheinungen.

In Bevölkerungsgruppen mit hoher Hämochromatose-Genhäufigkeit tragen relativ viele Personen die Mutation nur auf einem Chromosomensatz und sind selbst gesund (Heterozygote).
Heiraten zwei gesunde Heterozygote, werden 50 % der Kinder einen genetisch veränderten Chromosomensatz haben, 25 % keinen genetisch veränderten Chromosomensatz und 25 % zwei genetisch veränderte Chromosomensätze; ein Erkrankungsrisiko haben also die 25 % der Kinder mit Genveränderungen auf beiden Chromosomensätzen. Heiratet ein Erkrankter (homozygot) einen heterozygoten Träger, so werden 50 % der Kinder Mutationen auf beiden Chromosomensätzen haben, also homozygot sein.

Häufigkeit der Eisenspeicherkrankheit
Die Hämochromatose (Typ 1) ist die häufigste angeborene Stoffwechselerkrankung in Bevölkerungen keltischer Herkunft.
Die Häufigkeit der "homozygoten Merkmalsträger" (Personen mit vererbter Mutation auf beiden Chromosomensätzen, also von Vater und Mutter; weitere Erklärung vorheriges Kapitel) liegt in Deutschland bei mindestens 1:200 und die der heterozygoten bei etwa 1:10 Personen (also jede zehnte Person hat einen solchen Gendefekt).
Die "phänotypische" Ausprägung (also die Folgen, die die Person im Leben bemerkt) variiert und hängt von Faktoren wie Diätgewohnheiten und Blutverlusten ab.
So entwickeln Frauen aufgrund der Eisenverluste während der Regelblutung seltener klinische Folgen der Hämochromatose als Männer. Wahrscheinlich entwickeln auch homozygote Männer nicht immer Komplikationen, da die Häufigkeit einer manifesten Hämochromatose (also mit Befunden oder Beschwerden) nur bei etwa 1:1000 liegt.

Bei Personen keltischer Abstammung liegt bei etwa 90 % der Patienten mit Hämochromatose eine homozygote Punktmutation (an der Stelle 282) im HFE-Gen vor (Punktmutation bedeutet, dass im Gen nur an einer einzigen Stelle der DNA ein Fehler passiert ist, wobei aufgrund des Fehlers an der Stelle 282 in der DNA eine Aminosäure ausgetauscht wird (abgekürzt wird diese Mutation C282Y genannt).
Eine zweite Punktmutation (H63D, Aminosäureaustausch an der Stelle 63) kann man bei 5-10 % der Hämochromatose-Patienten finden. Diese Mutation kommt auch mit einem heterozygoten Status für die C282Y-Mutation vor (so genannte "Compound-Heterozygote", also z.B. vom Vater eine C282Y geerbt und von der Mutter eine H63D Mutation). In einer nicht aus Europa stammenden Bevölkerung findet man die C282Y-Mutation viel seltener.

Entstehung und Folgen der Eisenüberladung
Der homozygote Hämochromatosepatient (Typ 1) nimmt täglich ungefähr 1 mg zuviel Eisen auf. Entsprechend lange dauert es, bis die Eisenspeicher über das normale Maß von 1 - 4 g ansteigen. Mit Organschäden ist erst bei Eisendepots über 8-10 g zu rechnen.
Patienten mit Leberzirrhose (Narbenleber) und Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) haben häufig einen Eisenüberschuss von über 15 g.
Über die C282Y-Mutation im HFE-Gen kommt es zu einem gestörten Zusammenspiel des HFE-Proteins mit dem Hepcidin und somit über eine Steigerung einer Eisenreduktase zu einer vermehrten Eisenaufnahme im Darm. Die nachfolgende Ablagerung von Eisen kann verschiedene Organe schädigen.
Erkennung der Hämochromatose (Diagnose)

Labordiagnostik
Erhöhte Eisenwerte im Blut erfordern auch bei sonst unauffälligem Befund den Ausschluss einer Hämochromatose. Auf der anderen Seite schließen normale Eisenwerte die Hämochromatose nicht aus und erhöhte Eisenwerte treten auch ohne Eisenspeichererkrankung auf.
Die Bestimmung der Transferrinsättigung (Transferrin ist der Eiweißstoff, der das Eisen im Blut transportiert) ist weitaus verlässlicher für den Verdacht auf eine Eisenüberladung als das Serumeisen. Die Erhöhung der Transferrinsättigung geht der Serumferritinerhöhung (das Eiweiß Ferritin speichert Eisen in der Leber) außerdem über viele Jahre voraus. Eine mehr als 50 % Sättigung des Transferrin lenkt den Verdacht auf eine Eisenspeichererkrankung.
Das Ferritin ist ein Maß für die Gesamteisenspeicher: ein niedriges Ferritin beweist einen Eisenmangel, während ein erhöhtes Ferritin auch bei Entzündungen und Tumoren gefunden wird und deshalb für die Erkennung (Diagnose) einer Eisenüberladung unzuverlässig ist.

Leberbiopsie (Entnahme einer Leberprobe mit einer dünnen Nadel) mit Bestimmung des Eisengehaltes.
Obwohl erhöhte Werte für Transferrinsättigung und Serumferritin den Verdacht auf eine Hämochromatose ergeben, wird die Diagnose erst durch Gentest oder Leberbiopsie mit quantitativer Bestimmung des Eisengehaltes gesichert. Heute ist die Leberbiopsie zur Diagnose der Hämochromatose bei typischen Beschwerden und Befunden und typischer Laborkonstellation sowie einem eindeutigen Gen-Test (homozygote C282Y-Mutation) nicht mehr notwendig, sofern es nicht andere Gründe zur Durchführung der Leberbiopsie gibt.
Die Leberbiopsie ist unverzichtbar bei unklaren Befunden und wenn man das Ausmaß der Leberschädigung bestimmen möchte. Das Risiko einer Leberfibrose (Vernarbung) steigt erst bei Ferritinwerten >1000 ng/ml (Normalwerte bis 300 ng/ml), so dass man bei geringer Ferritinerhöhung ohne andere Hinweise für eine Leberschädigung heute auf die Leberbiopsie verzichtet.

Gentest
In Deutschland findet man bei etwa 90 % der Typ 1-Hämochromatose-Patienten die C282Y-Mutation in homozygoter Ausprägung, während in Populationen nicht keltischer Abstammung andere, nicht näher identifizierte Mutationen vorliegen.
Etwa 5 % der Hämochromatose-Patienten keltischer Abstammung haben die Punktmutation His63Asp, die ebenso wie die C282Y-Mutation in heterozygoter Form nicht zu Krankheitserscheinungen führt.
Etwa 2-5 % der Hämochromatose-Patienten haben sowohl die C282Y-Mutation wie die H63D-Mutation in heterozygoter Form, wobei man diese Konstellation als Compound-Heterozygotie bezeichnet.
Die "Compound-Heterozygoten" haben nur ein kleines Risiko, Folgen einer Hämochromatose zu erleiden. Findet man die C282Y-Mutation in homozygoter Ausprägung, ist die Diagnose der Hämochromatose Typ 1 gesichert und eine Leberbiopsie zur Diagnose nicht notwendig. Kann man die C282Y-Mutation hingegen nicht in homozygoter Form nachweisen und weisen die anderen Befunde auf eine Eisenüberladung hin, so sollte eine Leberbiopsie mit quantitativer Eisenbestimmung erfolgen.
Bei Personen mit nachgewiesener Eisenüberladung ohne Mutation im HFE-Gen wird man in der Zukunft nach Mutationen in den Genen suchen, die für Hepcidin, Transferrin-Rezeptor 2 und Ferroportin 1 kodieren.

Frühdiagnose (Früherkennung)
Die Hämochromatose Typ 1 liegt in der homozygoten Form bei mindestens 1:200 Personen in der Allgemeinbevölkerung vor; fast jeder zehnte Deutsche weist eine heterozygote Anlage für die Hämochromatose auf. Die Ausprägung der Erkrankung variiert aber und hängt von weiteren Faktoren ab (Alkoholkonsum, Eisengehalt der Nahrung, Blutverluste durch Menses). Die klinische Erkrankungshäufigkeit liegt möglicherweise nur bei etwa 1:1.000. Nicht alle homozygoten Personen erkranken also.
Früher wurde die Hämochromatose oft erst im Spätstadium mit nicht mehr rückbildungsfähigen Organschäden erkannt.
Heute hat sich der Schwerpunkt auf die Frühdiagnose und Vorsorge von Organschäden verlagert. Die Diagnose im Frühstadium ohne Vorliegen von Leberzirrhose oder Diabetes eröffnet dem Patienten bei konsequenter Aderlassbehandlung eine normale Lebenserwartung. Maßnahmen zur Früherkennung schließen auch Familienuntersuchungen, Untersuchungen von Risikogruppen und Vorsorgeuntersuchungen in der Allgemeinbevölkerung ein.

In der deutschen Bevölkerung ist die Eisenüberladung heute bei Männern häufiger als der Eisenmangel, während bei Frauen der Eisenmangel häufiger als die Eisenüberladung ist. Die Vorsorge auf Hämochromatose in der Allgemeinbevölkerung zählt zu den kostengünstigsten Maßnahmen in der Medizin.

Es bleibt umstritten, welche Grenzwerte für Ferritin und Transferrin benutzt werden sollten, ob lieber primär ein Gentest erfolgen sollte und ab welchem Alter eine Vorsorge sinnvoll ist. Die Früherkennung in Familien von Patienten mit nachgewiesener Hämochromatose ist mit Hilfe des Gentests heute einfach. Bei heterozygoten Personen besteht nur ein sehr geringes Risiko, dass sich Folgen einer Eisenüberladung ausbilden, obwohl Ferritin und Transferrinsättigung leicht erhöht sein können.
Neben den Geschwistern sollte man wegen der Häufigkeit des Hämochromatosegens alle Verwandten erster Ordnung untersuchen (also auch Eltern und Kinder).
Bei 1-2 % der Patienten mit neu aufgetretenem Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) und bei 3-15 % der Patienten mit einer Leberzirrhose liegt diesen Erkrankungen eine Hämochromatose zugrunde.

Diese Patientengruppen sollten deshalb auf eine Hämochromatose hin untersucht werden. Auch wenn diese Maßnahmen keine eigentliche Frühdiagnose erlauben, entscheidet die richtige Diagnose und Aderlasstherapie auch bei diesen Patienten die weitere Prognose.
Relativ häufig ist die Hämochromatose auch Ursache von Gelenkbeschwerden und Herzmuskelschwäche (Cardiomyopathie). In unserem eigenem Patientengut haben wir in den vergangenen Jahren häufig Hämochromatose-Patienten bei der Abklärung von Gelenkbeschwerden entdeckt bzw. aus Rheumakliniken zugewiesen bekommen.

Folgen und Komplikationen der Hämochromatose

Zeichen der chronischen Lebererkrankung, Diabetes mellitus (Zuckererkrankung) und Hyperpigmentierung (Dunkelverfärbung) der Haut bilden die klassischen Hinweise für eine der Hämochromatose.
Kardiomyopathie, Herzrhythmusstörungen sowie Verminderung von Potenz sind ebenfalls typische Komplikationen. Erst in den letzten beiden Jahrzehnten wurde erkannt, dass Gelenkbeschwerden ein häufiges Früh-Symptom der Hämochromatose ist, das deshalb eine Frühdiagnose ermöglichen kann.
Bei vielen Patienten mit Hämochromatose sind zum Zeitpunkt der Diagnose auch heute noch Hinweise für eine Leberschädigung zu finden. Eine Reihe der unspezifischen Beschwerden wie Oberbauchbeschwerden, Müdigkeit und verminderte Leistungsfähigkeit sind wahrscheinlich Ausdruck der Lebererkrankung.
Bei beschwerdefreien Patienten, die durch Vorsorge-Untersuchungen entdeckt werden, finden sich nur selten Leberschäden. Komplikationen wie Aszites (Bauchwasser), Ikterus (Gelbsucht) oder Krampfadern in der Speiseröhre treten erst im Spätstadium auf.
Bei bis zu 30 % der Hämochromatose-Patienten mit Leberzirrhose entwickelt sich ein bösartiger Lebertumor, oft obwohl eine vollständige Eisenentspeicherung erreicht wurde. Das Risiko eines Lebertumors ist bei Hämochromatose-Patienten um mehr als das Hundertfache gegenüber der Allgemeinbevölkerung erhöht.
Die Entwicklung des Diabetes ist eng mit der Leberzirrhose verbunden. Dem Diabetes mellitus geht eine Insulinresistenz (schlechte Wirkung des Insulin) voraus, deren Ursache in der Leber liegt.
Später kommt es zu Eisenablagerungen in den Beta-Zellen des Inselapparates und damit zum Insulinmangel-Diabetes.
Die Eisenablagerungen im Herzmuskel können zu Herzmuskelschwäche (Kardiomyopathie) und Herzrhythmusstörungen führen. Die Herzbeteiligung ist bei jungen Patienten eine relativ häufige Todesursache. Tritt bei jungen Patienten eine schwere Cardiomyopathie auf, sollte man umgehend Kontakt mit einem Transplantationszentrum aufnehmen. Herzrhythmusstörungen und leichte Veränderungen der Pumpfunktion können hingegen nach einer Aderlasstherapie vollständig verschwinden.
Die Arthropathie ist eine der wenigen Folgen der Hämochromatose, die nicht mit dem Ausmaß der Eisenüberladung korreliert. Nicht selten treten Gelenkbeschwerden als Frühsymptom auf. Es sollte deshalb heute bei jeder unklaren Gelenkerkrankung eine Hämochromatose als Ursache ausgeschlossen werden.
Endokrine Veränderungen (Zyklusstörungen, Potenzprobleme) sind meist ein Spätsymptom und sprechen nur schlecht auf die Aderlasstherapie an.

Behandlung der Hämochromatose

Aderlässe
Die wirksamste Therapie der Hämochromatose besteht in Aderlässen.
Bei Patienten mit Hämochromatose beträgt der Körpereisengehalt oft 10-30 g. Da mit einem Aderlass von 500 ml Blut 250 mg Eisen entzogen werden (Eisen befindet sich vor allem in den roten Blutkörperchen), sind zur Eisenentspeicherung 40-120 Aderlässe notwendig. Um dieses Ziel innerhalb von 12-24 Monaten zu erreichen, muss etwa ein Aderlass (500 ml) pro Woche durchgeführt werden.
Im allgemeinen wird dieses Behandlungsschema gut vertragen. Die neu gebildeten roten Blutkörperchen verbrauchen das gespeicherte Eisen, so dass die Eisenspeicher abgebaut werden, bis das Ferritin im unteren Normalbereich ist. Aufgrund der vererbten Steigerung der Eisenaufnahme darf die Aderlasstherapie nie vollständig abgebrochen werden. Allerdings genügen nach der Eisenentspeicherung 4-8 Aderlässe pro Jahr, um eine ausgeglichene Eisenbilanz beizubehalten. Die Höhe der Eisendepots sollte zweimal im Jahr durch eine Bestimmung des Serumferritin abgeschätzt werden, das langfristig 20-50 ng/ml betragen sollte.

Diät
Eine eisenarme Diät ist bei vererbter Hämochromatose wenig sinnvoll. Mit einem Aderlass von 500 ml Blut entfernt man ungefähr 250 mg Eisen. Es würde etwa ein Jahr dauern, wollte man die Eisenaufnahme mit einer kaum praktikablen eisenarmen Diät im gleichen Umfang (250 mg) vermindern. Ein einziger zusätzlicher Aderlass befreit den Patienten also von den sehr einschränkenden Diät-Einschränkungen.
Wir empfehlen den Patienten deshalb ausschließlich das Meiden sehr eisenhaltiger Nahrungsmittel und natürlich von Eisentabletten und eisenhaltigen Vitamin- oder Mineralstoffen.

Verlauf und Prognose
Unbehandelt hat die Hämochromatose beim Vorliegen von Diabetes (Zuckerkrankheit) und Leberzirrhose eine schlechte Prognose. Die Prognose von Zirrhosepatienten ist wesentlich schlechter als die von Patienten, die bei Diagnose noch keine Zirrhose hatten; ähnliches gilt für den Diabetes.
Es ist allgemein anerkannt, dass die Aderlasstherapie die Prognose deutlich verbessert. Heute haben Patienten, die im Frühstadium ohne Leberzirrhose oder Diabetes behandelt werden, eine normale Lebenserwartung. Die Prognose wird durch frühe Diagnostik deutlich verbessert. Auch Patienten mit Leberzirrhose haben von der Aderlasstherapie einen deutlichen Überlebensvorteil. Die Prognose einer Zirrhose bei Hämochromatose ist besser als bei vielen anderen Zirrhoseformen. Lebervergrößerungen und Erhöhungen der Leberwerte im Blut sind unter einer Aderlasstherapie häufig rückläufig.
Die Aderlasstherapie bessert häufig auch das Leistungsvermögen. Der insulinpflichtige Diabetes mellitus besteht trotz Eisenentspeicherung weiter. Veränderungen der Geschlechtshormone (Hypogonadismus) werden als Spätkomplikationen durch die Aderlasstherapie meist nicht gebessert.
Die Gelenkerkrankung (Arthropathie) bessert sich nach Eisenentspeicherung aus unbekannten Gründen meistens nicht.

Prof. Dr. Claus Niederau
St. Josefshospital, Oberhausen



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